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轉(zhuǎn)自：財(cái)經(jīng)大講堂
作者 | 陳廣晶
編輯 | 王一鵬
中國新藥殺瘋了。
“11：0全票通過！”美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）全票認(rèn)可了西達(dá)基奧侖賽安全有效性評(píng)估結(jié)果，北京時(shí)間3月16日凌晨3點(diǎn)50分，傳奇生物通過官方微信公眾號(hào)第一時(shí)間分享了這一喜訊。
全票通過的結(jié)果，不僅意味著，西達(dá)基奧侖賽或?qū)⒑芸飓@批用于多發(fā)性骨髓瘤成年患者的早期治療，更意味著，籠罩在其頭上的安全性疑云正在消散，對于進(jìn)一步的市場擴(kuò)大是雙重利好。
作為中國自主研發(fā)并成功出海的第二款藥物、中國企業(yè)自主研發(fā)的第一款CAR-T產(chǎn)品，西達(dá)基奧侖賽表現(xiàn)出了驚人的商業(yè)化潛力。2023年，西達(dá)基奧侖賽全年銷售收入已經(jīng)突破了5億美元（約36億元人民幣），這使傳奇生物的外部收入達(dá)到2.85億美元，同比增長144.2%！
更重要的是，這款藥在美國獲批上市才兩年。要知道，全球首款CAR-T產(chǎn)品諾華的Kymriah，上市第四年才到這個(gè)水平。
按照合作開發(fā)美國市場的跨國巨頭強(qiáng)生預(yù)測，該藥今年銷售收入就可以突破10億美元，其巔峰收入可以達(dá)到50億美元——這將是繼百濟(jì)神州的澤布替尼之后，第二個(gè)年銷過10億美元的國產(chǎn)新藥。
自2018年起，商業(yè)化問題就扼住了產(chǎn)業(yè)發(fā)展的咽喉，業(yè)界甚至流傳著“中國創(chuàng)新藥不上市還好，一旦上市就沒戲可唱”的說法。言外之意是，一款藥沒上市之前還有市場空間可以想象，一旦上市，赤裸裸的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)就會(huì)徹底暴露他們在商業(yè)化上的無能為力。
因此，西達(dá)基奧侖賽、澤布替尼在美國大賣，對于仍在死亡邊緣掙扎的中國創(chuàng)新藥企，乃至整個(gè)產(chǎn)業(yè)來說，都是一針“強(qiáng)心劑”。出海美國，此刻已經(jīng)真正成為中國藥企的“速效救心丸”。
新藥舊出海路走到了盡頭
傳奇生物的成功，很關(guān)鍵的一點(diǎn)，在于選對了合作伙伴。實(shí)際上在2017年，西達(dá)基奧侖賽的臨床數(shù)據(jù)亮相時(shí)，就驚艷了全場——9名患者100%“治愈”，讓很多大公司的BD都想與之合作。最后還是強(qiáng)生搶占了先機(jī)。后來的事實(shí)證明，對于雙方而言，這是雙贏的選擇。
傳奇生物相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，強(qiáng)生在國際化、產(chǎn)品開發(fā)、申報(bào)、注冊、商業(yè)化中，都給到傳奇生物以資源支持。也有多位行業(yè)人士曾向虎嗅強(qiáng)調(diào)，西達(dá)基奧侖賽之所以成功，很重要的一點(diǎn)是試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)秀，這對產(chǎn)品后期的更多適應(yīng)癥開發(fā)，持續(xù)延長生命力等都非常重要，同時(shí)也是強(qiáng)生的強(qiáng)項(xiàng)之一。
據(jù)傳奇生物相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，其中一個(gè)成功的設(shè)計(jì)點(diǎn)，就是在美國入組患者時(shí)，慎重考慮人種問題。“美國 FDA 要求，在美國申請上市的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)需要對相應(yīng)人群有適用性，如果用 100%亞裔人群或者僅僅在國內(nèi)做的試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)批是比較困難的。”
不要小看這個(gè)坑，多年以后（2022年初），信達(dá)生物就在這里栽了跟頭，他們的信迪利單抗，因此錯(cuò)失了作為國產(chǎn)PD-1，第一個(gè)進(jìn)入美國市場的機(jī)會(huì)。
巧合的是，另外一個(gè)關(guān)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的經(jīng)典案例，也是關(guān)于PD-1的——說的是PD-1的兩個(gè)先驅(qū)——百時(shí)美施貴寶的O藥（Opdivo，納武利尤單抗）和默沙東的K藥（Keytruda，帕博利珠單抗）。
當(dāng)年O藥是首個(gè)上市的PD-1，憑借先發(fā)優(yōu)勢把K藥遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在后面，但是，在非常關(guān)鍵的肺癌適應(yīng)癥開發(fā)上意外失利，結(jié)果讓K藥后來居上，一舉扭轉(zhuǎn)了戰(zhàn)局。現(xiàn)在O藥的年銷售額雖然也在全球TOP10之內(nèi)，但K藥卻已成為新一代“藥王”了。
2017年時(shí)在強(qiáng)生做副總裁的申華瓊女士，在一次公開的行業(yè)活動(dòng)中，分析過這個(gè)案例，她說，默沙東之所以成功，很關(guān)鍵的一點(diǎn)，就是在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中加入了“患者腫瘤的PD-L1陽性水平＞50%”這個(gè)條件。
但是，從目前情況看，想要找到好的合作伙伴越來越難了。
在中國新藥對外許可（金麒麟分析師）（license-out）的熱潮中，跨國藥企“退貨”的消息層出不窮。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2022年以來，至少已有21起“退貨”事件了。較早“借船”的恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、信達(dá)生物、基石藥業(yè)等，都成了“受害者”。
造成“退貨”的原因雖然是復(fù)合的，但海外合作方“自身難保”的情況，顯然讓問題變得更加嚴(yán)重。比如：百濟(jì)神州的替雷利珠單抗去年被合作伙伴諾華“退貨”時(shí)，雙方給出的理由就是“基于戰(zhàn)略和財(cái)務(wù)考量”。翻譯過來，就是跨國大佬也缺錢了。
全球醫(yī)藥市場環(huán)境已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化。隨著重磅炸彈（年銷超過10億美元的藥品）陸續(xù)失去專利保護(hù)，各大跨國藥企業(yè)績壓力也越來越大，為了穩(wěn)住市場表現(xiàn)和投資信心、保住崗位、不降薪，幾乎成了各大藥企首席執(zhí)行官（CEO）最為頭疼的問題。
在這種情況下，跨國巨頭們不免動(dòng)作變形，甚至?xí)瘛盁o頭的蒼蠅”般毫無章法。從表現(xiàn)上看，就是一邊瘋狂并購、買入管線，一邊裁員、退貨、賣產(chǎn)業(yè)。
即便沒有退貨，大藥企手里的在研管線太多，中國新藥處于弱勢地位，能否受到“重用”也很難說。更令人心痛的是，很多中國管線還是“青苗”，就被“賤賣”了，一不小心就成了跨國藥企的探路石。
O藥、K藥這些年“打擂”的情況，數(shù)據(jù)來自公開資料/虎嗅制圖
國產(chǎn)藥前所未有的機(jī)遇
合作伙伴層面的匱乏、藥明系公司在美國的遭遇，讓很多人對創(chuàng)新藥失去信心，但從美國監(jiān)管方的實(shí)際行動(dòng)看，美國還是非常需要中國新藥的，最明顯的標(biāo)志是，中國新藥也正在批量敲開美國藥品監(jiān)管的大門。
今年3月以來，貝達(dá)藥業(yè)的恩沙替尼（小分子靶向藥），百濟(jì)神州的替雷利珠單抗（PD-1抑制劑）相繼獲FDA批準(zhǔn)。加上去年獲批的4款新藥，一年多的時(shí)間，美國已經(jīng)批了6款中國新藥，比此前三四年批準(zhǔn)中國新藥的總和還高出了50%。
背后的原因是多方面的。
首先，相比其他產(chǎn)業(yè)，醫(yī)藥關(guān)乎生死，是少有的可以超越國界、穿越周期的產(chǎn)業(yè)，盡管也被地緣政治波及到，但是只要美國患者有需要，政府部門也很難真正限制。
第二，業(yè)界認(rèn)為，美國近期一系列操作主要是讓產(chǎn)業(yè)鏈回歸，對創(chuàng)新藥產(chǎn)品審批影響不大。
第三，中國新藥也在美國規(guī)則下，證明了自身實(shí)力。
比如：君實(shí)生物的特瑞普利單抗，作為第一個(gè)在美國獲批的國產(chǎn)PD-1，是美國首個(gè)鼻咽癌治療藥物；
百濟(jì)神州的替雷利珠單抗解決了食管鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移后無藥可用的問題；
和黃醫(yī)藥的呋喹替尼是“美國首個(gè)且唯一用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的針對全部三種VEGF受體激酶的高選擇性抑制劑”。
此外，還有一個(gè)重要的原因，就是美國醫(yī)藥市場也發(fā)生了改變，性價(jià)比高的中國新藥正是“香餑餑”。
醫(yī)療費(fèi)用對各國支付體系來說都是巨大的壓力，對美國更加如此。美國醫(yī)藥領(lǐng)域的規(guī)則，一貫是鼓勵(lì)首創(chuàng)（First-in-class），以往幾乎是只有前三個(gè)上市的新藥才能得到豐厚的回報(bào)。但是隨著生物藥逐漸占據(jù)市場主導(dǎo)，這樣的體系將醫(yī)療費(fèi)用越推越高。
一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，僅2012年到2018年的6年間，美國生物藥市場規(guī)模就增長了約1700%，到2023年已經(jīng)增長到了7000億美元。生物藥在其醫(yī)藥市場整體銷售額中已經(jīng)占到了51%，所服務(wù)人群卻是還非常有限。
這讓一貫“不差錢”的美國也感到吃不消，開始尋求降藥價(jià)了。按照市場邏輯，更多新藥加入競爭，會(huì)增加醫(yī)生的選擇，也會(huì)促進(jìn)價(jià)格競爭。因此，2021年以來，創(chuàng)新藥的“平替”產(chǎn)品（一般來說是生物類似藥，也就是生物藥中的“仿制藥”）越來越受重視。連2022年通過的《通貨膨脹減少法案（IRA）》中都有涉及。
2023年以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)這類藥品的速度似乎加快了。根據(jù)三星生物今年1月發(fā)布的一份報(bào)告，截至今年1月份，F(xiàn)DA一共批45個(gè)生物類似藥，涉及14個(gè)品種。別的不說，光中國PD-1就批了兩個(gè)。
嚴(yán)格來說，中國的新藥并非常規(guī)意義上生物類似藥，不過，由于過去幾年瘋狂內(nèi)卷，硬生生做成了“仿制藥”。至少在當(dāng)下，行業(yè)專家認(rèn)為，中國新藥借助生物類似藥爆發(fā)式發(fā)展的熱潮，通過順利進(jìn)入美國市場來打開商業(yè)化局面，是非常有可能的。這也是中國新藥批量進(jìn)入美國市場的機(jī)遇期。
2023年在各種負(fù)面消息中，藥明康德的業(yè)績首次突破了400億元，其中65%來自美國。按照該公司預(yù)期明年他們從美國獲取的收入還會(huì)在211億元以上。無論他們是否過于樂觀，一個(gè)客觀事實(shí)是，美國創(chuàng)新藥企需要中國的“工程師紅利”，美國醫(yī)療體系需要中國新藥。
在硬幣的另一面，中國企業(yè)也不應(yīng)該放棄美國這個(gè)大市場。
北京藥眼/慧藥咨詢創(chuàng)始人魏利軍曾在撰文中透露，未來幾年將是生物類似藥發(fā)展的黃金時(shí)期，其市場規(guī)模到2030年將達(dá)到1300億美元。其中的30%到40%還是會(huì)在美國。屆時(shí)仍然是“得美國市場者得天下”。
為了降低處方藥的生產(chǎn)成本，緩解藥品短缺，美國的醫(yī)療中心都辦過仿制藥廠。
來自：視覺中國
抱團(tuán)出海也許是最佳選擇
“國內(nèi)藥企，是時(shí)候放下隔閡、改變戰(zhàn)略、抱團(tuán)取暖了。”早在2023年海外退貨較多時(shí)，南京應(yīng)諾醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司董事長鄭維義博士就曾向虎嗅這樣表示。
傳奇生物相關(guān)負(fù)責(zé)人告訴虎嗅，藥企出海不是一個(gè)短期行為，從尋找合作伙伴開展全球臨床試驗(yàn)，到進(jìn)入注冊階段，然后到GMP生產(chǎn)等等，是一個(gè)長達(dá)數(shù)年的過程，需要耗費(fèi)大量的資金，因此企業(yè)需要制定長期的融資計(jì)劃，才能夠滿足新藥開發(fā)這樣一個(gè)周期長、風(fēng)險(xiǎn)高、投入大的需求。
可見過程之艱辛。這樣艱辛的過程中，除了資金，也必須有合作者有力的支撐才行。
從歷史經(jīng)驗(yàn)來看，傳奇生物并不是石頭縫里蹦出來的，它在知名CRO公司金斯瑞平臺(tái)孵化而來。創(chuàng)立之初，沒有啟動(dòng)資金、沒有知識(shí)產(chǎn)權(quán)，連實(shí)驗(yàn)設(shè)備和辦公產(chǎn)地都是金斯瑞提供的，初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)只有9個(gè)人。
這樣的團(tuán)隊(duì)敢挑戰(zhàn)當(dāng)時(shí)最難的賽道，除了團(tuán)隊(duì)成員有實(shí)力之外，金斯瑞也給出了很多支持。根據(jù)《經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)》等媒體報(bào)道，傳奇生物到國際市場申報(bào)的過程中，一直有金斯瑞的商務(wù)拓展（簡稱：BD）陪同，到美國考察更是有北美BD同事接應(yīng)。
正因?yàn)榇耍鬟_(dá)基奧侖賽才能早早就在美國申請了臨床試驗(yàn)，這也是后來順利與強(qiáng)生合作的基礎(chǔ)。
對于新藥中的后起之秀，跨國大藥企靠不住，本土藥企也不失為好的選擇。
事實(shí)上，過去幾年為了出海，很多老牌傳統(tǒng)藥企、發(fā)展較為成熟的國內(nèi)創(chuàng)新藥企，也都在“硬件”上做了很多準(zhǔn)備。
比如百濟(jì)神州，根據(jù)該公司總裁吳曉濱接受媒體采訪時(shí)所說，他們已經(jīng)在全球建立起了3700人以上的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，其中約300人在北美，200人在歐洲。在與強(qiáng)生合作中，傳奇生物的產(chǎn)品銷售也并非全部依靠合作方，也有自建的團(tuán)隊(duì)。
國內(nèi)的老牌巨頭恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、中國生物制藥等，也都在海外開拓了業(yè)務(wù)，通過自建、收購等方式，具備了一定的研發(fā)或商業(yè)化的能力。
而且很多企業(yè)也表現(xiàn)出了成為中國創(chuàng)新藥出海的橋梁和紐帶的意愿。
就在3月5日，百濟(jì)神州剛剛發(fā)布公告稱，要將其全資子公司Pi Health，Ltd．拆分出來，引入外部投資人共同推進(jìn)其在醫(yī)療健康行業(yè)的軟件開發(fā)、分析和研究解決方案做進(jìn)一步的經(jīng)營。
這家公司估值4179.84萬美元（折合人民幣約3億元），原本是百濟(jì)神州2021年建立用來加強(qiáng)該公司數(shù)據(jù)分析和臨床研究能力的。這些業(yè)務(wù)本身就帶有CRO的意味，因此，此次拆分被認(rèn)為是百濟(jì)神州剝離出了一家CRO公司。
客觀來說，這些機(jī)構(gòu)、人員已經(jīng)存在，更多產(chǎn)品加入不僅可以分?jǐn)偝杀具€有助于開拓市場。百濟(jì)神州需要更多的新適應(yīng)癥和產(chǎn)品加入進(jìn)來，以將其商業(yè)化潛力充分釋放出來。
正因?yàn)榇耍贊?jì)神州也在逆向重金引入（license-in）新的管線。這項(xiàng)2023年完成的價(jià)值13.3億美元交易，直接推高了當(dāng)年國內(nèi)license-in的總規(guī)模。
不得不面對的現(xiàn)實(shí)是，隨著醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)入資本寒冬，資本對企業(yè)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)從原來的看中管線潛力轉(zhuǎn)為賺錢的能力。類似百濟(jì)神州、傳奇生物雖然業(yè)績增長很快，但是仍然處于虧損的狀態(tài)。通過各種渠道扭虧、持續(xù)縮小虧損越來越重要了。
國內(nèi)藥企在過去的合作中，確實(shí)發(fā)生過一些不愉快，當(dāng)下哪些企業(yè)能率先放下隔閡，或許就已占領(lǐng)了先機(jī)。
責(zé)任編輯：張倩
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